1、輔料是美國生產(chǎn)的，沒有在國內(nèi)注冊過，具體該如何操作？提交什么材料？多久可以獲得批文？

答：按照《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（以下簡稱“公告”）（2016年第134號）中第二條規(guī)定，在藥品注冊申請時對藥包材、藥用輔料實(shí)行關(guān)聯(lián)審評審批。也就是說，國家總局不再單獨(dú)受理藥用輔料的申報，只有使用該藥用輔料的藥品進(jìn)行注冊申報時，按照“公告”中規(guī)定的實(shí)施關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料范圍進(jìn)行審評審批，對于境內(nèi)上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號的，應(yīng)按照“公告”第三條規(guī)定，對于符合申報要求的藥用輔料，應(yīng)按總局發(fā)布的“藥包材及藥用輔料申報資料要求”進(jìn)行資料填報，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批程序（試行）進(jìn)行申報。藥品生產(chǎn)申請獲得批準(zhǔn)后，關(guān)聯(lián)申報的藥用輔料不再核發(fā)批文，而是由總局藥審中心給予核準(zhǔn)編號。

2、在關(guān)聯(lián)審評審批實(shí)施的過渡期內(nèi)，新的藥物制劑在申請時，采用的是已獲得注冊證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準(zhǔn)備所有材料，是否可以優(yōu)先審評？

答：在目前實(shí)施的藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批管理制度中，尚未規(guī)定對藥用輔料進(jìn)行DMF資料備案相關(guān)管理要求，因此目前國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不單獨(dú)接受藥用輔料DMF申報資料?！肮妗币延蓢铱偩钟?016年8月10日正式發(fā)布實(shí)施。“公告”實(shí)施后，目前已經(jīng)上市的藥品使用的藥用輔料，如果已獲得批準(zhǔn)文號，在其他同類制劑中使用時，如果在“公告”中規(guī)定的實(shí)施聯(lián)審評的藥用輔料范圍內(nèi)，特別是高風(fēng)險制劑用輔料以及國家總局根據(jù)需要特別要求監(jiān)管的藥用輔料，仍需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評；如果不在“公告”中規(guī)定的實(shí)施關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料范圍，則無需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。（本期回答問題專家為國家藥典委員會業(yè)務(wù)綜合處副處長洪小栩）

3、已注冊藥品更換藥包材（供應(yīng)商）、增加備選藥包材（供應(yīng)商）如何申報？如何審評？

答：總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號）中第五條，明確了藥品的藥物臨床試驗(yàn)申請或生產(chǎn)申請，應(yīng)按照公告要求報送資料。已上市的藥品變更（更換或增加備選）藥包材，按照藥品注冊管理辦法的要求，應(yīng)遞交藥品的補(bǔ)充申請，而補(bǔ)充申請是否適用于發(fā)布的關(guān)聯(lián)審評公告范圍，待官方解讀。具體的變更申報要求，可以參照CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中對于變更藥包材Ⅰ、Ⅱ類以及Ⅲ類變更的不同情況開展研究驗(yàn)證工作，并比關(guān)聯(lián)審評公告內(nèi)容附件1中關(guān)于高風(fēng)險藥包材和非高風(fēng)險藥包材的分類，綜合考慮企業(yè)變更藥包材的風(fēng)險等級和變更分類要求?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。

4、原進(jìn)口包材在進(jìn)口注冊證到期后，原用戶用何文件支持繼續(xù)使用？是否包材生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行資料備案申報即可？

答：此問題中描述的進(jìn)口包材注冊證有效期已屆滿的情況，可以參照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號）中第五條的規(guī)定。藥包材注冊證在2017年12月31日前到期，有效期延續(xù)至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可繼續(xù)在原藥品中使用。如果原藥品在2017年12月31日之前遞交其藥品延續(xù)注冊，有效期屆滿的藥包材注冊證可以作為證明文件；如果原藥品在2017年12月31日之后遞交其藥品延續(xù)注冊，依據(jù)公告可以繼續(xù)使用該藥包材，但屆時無該包材的證明文件可用。建議藥包材廠商在公告給予的2017年12月31日過渡期，考慮遞交有效期屆滿的包材品種的關(guān)聯(lián)審評資料。(本期問題由中國醫(yī)藥包裝協(xié)會專家解答)

5、藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評如何在時間上保持一致？

答：按照《公告》及《關(guān)聯(lián)審評程序》規(guī)定：藥包材在與藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請關(guān)聯(lián)申報時，藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)所關(guān)聯(lián)的藥品注冊申請的申請人、藥品名稱和受理號等信息填寫《藥包材申報表》，并向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門如實(shí)提交申報資料。而藥品注冊申請人在提交藥品注冊申請時，在藥品注冊申請表中“藥包材來源”項(xiàng)目中應(yīng)注明全部關(guān)聯(lián)的藥包材的相關(guān)信息。從程序和時間上來說，必須是藥品注冊申請人先提交申請，獲取受理號后藥包材生產(chǎn)企業(yè)憑此受理號提交資料。因是分別提交資料，并可能在不同省局提交，帶來的潛在影響是藥品注冊申請人會更加擔(dān)心原輔材料供應(yīng)商提交資料的時間和質(zhì)量是否會影響藥品注冊申請，因此會更加傾向于選擇信用更好、服務(wù)質(zhì)量更好和產(chǎn)品質(zhì)量更好的藥包材生產(chǎn)企業(yè)，并可能會在雙方協(xié)議中涉及提交資料時限和質(zhì)量的要求。從技術(shù)要求來說，后續(xù)會公布具體的《申報資料要求》，藥品注冊申請人會根據(jù)風(fēng)險級別的要求選擇藥包材并提出相關(guān)要求，同時要求藥包材企業(yè)按規(guī)定提交相關(guān)信息和資料。

　　此外，涉及的資料（包括藥物、藥包材、原輔料等）在藥審中心匯總后才會啟動審評，且目前藥審中心內(nèi)部的具體審評程序還未公開，所以在申報資料的具體流轉(zhuǎn)、信息傳遞等方面，還不清晰。

6、藥包材生產(chǎn)企業(yè)在藥包材情況發(fā)生變更時，有意隱瞞變更，到藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題后才能被發(fā)現(xiàn)，有好辦法解決這個問題嗎？

　　《公告》中明確規(guī)定了藥包材生產(chǎn)企業(yè)及藥品注冊申請人的責(zé)任和義務(wù)，即藥包材、藥用輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，其生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展相應(yīng)的評估，及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門報送相關(guān)資料。藥品注冊申請人應(yīng)確保所使用藥包材符合藥用要求，并及時掌握藥包材的變更情況，并對變更帶來的影響進(jìn)行研究和評估，按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定向食品藥品監(jiān)督管理部門提交相應(yīng)的補(bǔ)充申請。為了避免因供應(yīng)商問題對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，一方面藥品生產(chǎn)企業(yè)會更加傾向于選擇信用更好、服務(wù)質(zhì)量更好和產(chǎn)品質(zhì)量更好的藥包材生產(chǎn)企業(yè)；一方面會在雙方信息溝通方面建立機(jī)制，確保及時獲取變更信息；另外，會在雙方協(xié)議中提出對藥包材變更方面的要求。（本期答題專家為沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院副院長兼教務(wù)主任韓鵬）

7、藥包材企業(yè)的生產(chǎn)管理用什么標(biāo)準(zhǔn)去規(guī)范和監(jiān)管，會有具體指南嗎？

　　藥包材生產(chǎn)企業(yè)日常對生產(chǎn)的規(guī)范管理是保障藥包材產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性和可靠性的根本保障。藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度的實(shí)施將進(jìn)一步強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對藥包材供應(yīng)商的審計，通過生產(chǎn)全過程控制保證產(chǎn)品質(zhì)量，降低潛在風(fēng)險。目前，我國藥品管理部門尚未發(fā)布強(qiáng)制性藥包材生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）的技術(shù)要求。當(dāng)前，對藥包材選擇和質(zhì)量上存在“重檢驗(yàn)、輕管理；重結(jié)果、輕過程”的情況，在一定程度上忽視了藥包材生產(chǎn)過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。由于藥品使用的藥包材類別較多、原料不同、生產(chǎn)方式差異較大、完全統(tǒng)一模式的藥包材生產(chǎn)管理規(guī)范難以適應(yīng)不同種類藥包材生產(chǎn)的需要，因此，應(yīng)針對不同類別的藥包材制定相應(yīng)的生產(chǎn)管理規(guī)范，比如制定針對玻璃、橡膠類的GMP要求。本著穩(wěn)步推進(jìn)、逐步規(guī)范的原則，目前，國家藥典委員會已經(jīng)著手考慮指導(dǎo)相關(guān)行業(yè)協(xié)會，制定針對不同類別藥包材的GMP要求。最初，會以GMP行業(yè)技術(shù)指南的方式發(fā)布，作為藥包材生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)、制劑企業(yè)日常審計參照技術(shù)要求。經(jīng)過一段時間的實(shí)施和補(bǔ)充完善，技術(shù)要求成熟后，有關(guān)藥包材GMP技術(shù)要求可通過官方發(fā)布或認(rèn)可的方式發(fā)布，作為強(qiáng)制性實(shí)施技術(shù)要求。

8、如果藥品企業(yè)在注冊申請時藥包材和藥用輔料注冊證過期，藥包材和藥用輔料企業(yè)是否要提交關(guān)聯(lián)審評資料？

　　按“總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告”（以下簡稱“公告”）第五條規(guī)定：“已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料”。也就是說，藥包材批準(zhǔn)證明性文件有效期屆滿后，在2017年12月31日前無需進(jìn)行再注冊或提交關(guān)聯(lián)申報資料，仍可在原制劑中使用。至2018年1月1日后，如用于其他藥品的注冊申報，需要提交相關(guān)資料。（本期回答問題專家為國家藥典委員會業(yè)務(wù)綜合處副處長洪小栩）

9、藥包材發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原材料來源等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時,使用該藥包材的藥企如何申報？如何審評？

按照公告，各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。目前藥用輔料和藥包材的變更渠道尚不清晰，后續(xù)還會專門制定藥用輔料和藥包材的變更指導(dǎo)原則。如影響到原使用的制劑產(chǎn)品，可根據(jù)注冊管理辦法由制劑企業(yè)按照補(bǔ)充申請申報。

10、藥包材企業(yè)生產(chǎn)新產(chǎn)品，是否必須通過藥企注冊新藥時的關(guān)聯(lián)申報才能進(jìn)行備案并獲得備案號？

　　按照公告，新輔料或新包材，均需按照“用到再報”的原則，與制劑產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報，即憑制劑產(chǎn)品的受理號提交申報資料。因此需及早參與制劑產(chǎn)品的早期開發(fā)。

11、原進(jìn)口包材在進(jìn)口注冊證到期后，原用戶用何文件支持其繼續(xù)使用？包材生產(chǎn)企業(yè)是否對其進(jìn)行資料備案申報即可？

按照公告，已獲證的輔料不再進(jìn)行再注冊，有效期延至2017年12月31日，并且在原有制劑產(chǎn)品中使用時不受任何影響；2018年1月1日后，如使用在其他制劑產(chǎn)品中時，需按照新的申報資料要求與制劑產(chǎn)品關(guān)聯(lián)申報。（本期答題專家為沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院副院長兼教務(wù)主任韓鵬）

12、已受理臨床和已有臨床批件的生物制品制劑，使用了無注冊證輔料，報產(chǎn)時需要關(guān)聯(lián)審評嗎？

根據(jù)總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告第三條，自本公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應(yīng)按程序與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。生物制品企業(yè)在新產(chǎn)品中使用無注冊證輔料，必須按照規(guī)定進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評，提交審評資料。

13、2018年1月1日后藥品再注冊，仍然使用的原藥包材、輔料不涉及要求變更，需要關(guān)聯(lián)審評嗎？

　　根據(jù)總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告第五條，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　批準(zhǔn)證明文件在2017年12月31日（含當(dāng)日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續(xù)至2017年12月31日自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　仍然使用原藥包材、輔料不涉及要求變更時，應(yīng)補(bǔ)充備案資料，獲取新備案號。（本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生）

14、新客戶購買老制劑，藥包材沒有注冊證如何辦理？藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)聯(lián)審評時，是自己申報材料還是用藥包材企業(yè)在別的藥企申報的同品種數(shù)據(jù)即可？

　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告第五條明確規(guī)定，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。包括關(guān)聯(lián)研究資料及須補(bǔ)充的藥包材資料。
　　新客戶購買制劑，制劑采用的藥包材沒有注冊證，應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定重新開展關(guān)聯(lián)審評。在關(guān)聯(lián)審評中可以采用已經(jīng)備案的包材申報的數(shù)據(jù)（應(yīng)有藥包材企業(yè)的授權(quán)信和符合相關(guān)法規(guī)），經(jīng)審評如果需要補(bǔ)充材料要進(jìn)行補(bǔ)充。　

15、藥包材開展相容性試驗(yàn)時需要先與制劑企業(yè)溝通確定品種后再開展試驗(yàn)嗎？

藥包材企業(yè)應(yīng)協(xié)助制劑企業(yè)開展相容性試驗(yàn)。按照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告第三條規(guī)定，自公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應(yīng)按程序與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。
　　實(shí)施關(guān)聯(lián)審評后，制劑企業(yè)是質(zhì)量責(zé)任主體，在整個研發(fā)階段應(yīng)研究藥包材的適用性與藥物的相容性。（本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生）

16、藥包材輔料注冊證在2018年1月1日后仍在有效期內(nèi)的，是否可代替核準(zhǔn)準(zhǔn)號或受理號？

答：根據(jù)《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》第五條，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。　
　　批準(zhǔn)證明文件在2017年12月31日（含當(dāng)日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續(xù)至2017年12月31日自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　上述問題中的藥包材輔料注冊證在2018年1月1日后仍在有效期內(nèi)，在原產(chǎn)品中仍有效使用；用于新產(chǎn)品的按照公告要求報送相關(guān)資料?！　?/span>

17、藥包材輔料有沒有風(fēng)險等級劃分，不同風(fēng)險等級如何辦理變更？

答：根據(jù)《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》第四條，藥包材、藥用輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，其生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展相應(yīng)的評估，及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門報送相關(guān)資料。藥包材、藥用輔料變更的相關(guān)要求由國家食品藥品監(jiān)督管理總局另行制定。

　　藥包材輔料的風(fēng)險等級劃分以途徑為主，藥包材輔料企業(yè)發(fā)生認(rèn)何變更都應(yīng)該與生產(chǎn)企業(yè)及時溝通，藥品生產(chǎn)企業(yè)要根據(jù)影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險程度進(jìn)行自我評估，對高風(fēng)險變更申請變更。(本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生)

18、有一個藥品2017年6月注冊證到期,它使用的藥包材還在有效期內(nèi)。如果藥包材再注冊是否需要先備案，重新提交資料？提交的資料是否可以沿用藥包材原注冊證的資料？

答：按照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告第五條規(guī)定，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　批準(zhǔn)證明文件在2017年12月31日（含當(dāng)日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續(xù)至2017年12月31日自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗(yàn)申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。
　　上述藥品注冊證到期換證，藥包材在有效期內(nèi)可以繼續(xù)使用。藥包材再注冊時需要根據(jù)關(guān)聯(lián)審評相關(guān)規(guī)定報送材料。

19、生產(chǎn)企業(yè)提交藥品注冊申請，所使用的藥包材輔料如果在有效期內(nèi)是否還要提交資料？

按照藥包材輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)公告，藥品提交注冊申請所使用的藥包材輔料在2017年12月31日（含當(dāng)日）有效期內(nèi)可以直接使用?！?本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生)

20、已注冊藥品更換藥包材（供應(yīng)商）、增加備選藥包材（供應(yīng)商）如何申報？如何審評？

答：目前《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》中對上述問題暫未有具體規(guī)定，后續(xù)會由國家總局另行制定藥包材、藥用輔料變更的相關(guān)指南要求。根據(jù)監(jiān)管部門與行業(yè)在前期溝通中形成的共識，變更供應(yīng)商一般應(yīng)以備案的形式告知監(jiān)管部門。

21、在藥包材變更方面，是只要變更就要通知藥企，還是變更影響包材質(zhì)量時通知？是包材企業(yè)提交變更申請，還是藥企提交？

答：按照《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，藥包材、藥用輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，其生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展相應(yīng)的評估，及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門報送相關(guān)資料。藥品注冊申請人應(yīng)及時掌握藥包材、藥用輔料的變更情況，并對變更帶來的影響進(jìn)行研究和評估，按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定向食品藥品監(jiān)督管理部門提交相應(yīng)的補(bǔ)充申請。后續(xù)會由國家局另行制定藥包材、藥用輔料變更的相關(guān)指南要求。
　　在關(guān)聯(lián)審評審批制度下，變更會根據(jù)風(fēng)險評估的大小來進(jìn)行。一方面制劑企業(yè)對原輔材料的風(fēng)險評估及控制能力需加強(qiáng)，另一方面藥包材和藥用輔料供應(yīng)商應(yīng)主動告知并配合。此外，變更指南的制定也應(yīng)借鑒歐美監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和行業(yè)實(shí)踐，由制劑企業(yè)根據(jù)變更程度的大小分別采用補(bǔ)充申請、備案及年度報告的形式，并為藥包材及輔料企業(yè)建立資料維護(hù)更新的渠道。（本期答題專家為沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院副院長兼教務(wù)主任韓鵬）

22、藥包材生產(chǎn)企業(yè)在發(fā)生變更時，有意隱瞞變更，藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題后才能發(fā)現(xiàn)，如何解決這個問題？

答：這也是目前將藥包材審評審批與藥品審評審批分割開來存在的問題。藥包材生產(chǎn)企業(yè)獲得批準(zhǔn)文號后，后續(xù)監(jiān)管出現(xiàn)盲區(qū)，有些藥包材企業(yè)變更工藝既不通知使用藥包材的制劑企業(yè)，也不申報補(bǔ)充申請，在一定程度上出現(xiàn)藥包材生產(chǎn)企業(yè)和制劑生產(chǎn)企業(yè)背對背的情況，藥品的安全性和有效性存在很大隱患。國家食品藥品監(jiān)管總局實(shí)施藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度，從根本上解決以往管理制度責(zé)任主體不清的問題。關(guān)聯(lián)審評審批制度實(shí)施后，明確了制劑企業(yè)是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，對制劑所使用的藥用輔料和藥包材負(fù)責(zé)，包括藥包材和藥用輔料的安全性，加強(qiáng)對供應(yīng)商的日常審計，確保藥包材、藥用輔料工藝的穩(wěn)定性、過程控制的可靠性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和批間一致性。同時，制劑企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格篩選藥包材或藥用輔料供應(yīng)商，簽訂質(zhì)量協(xié)議，定期進(jìn)行供應(yīng)商審計和日常監(jiān)管。同時，應(yīng)在協(xié)議中明確供應(yīng)商一旦工藝變更應(yīng)及時或提前通報制劑企業(yè)并進(jìn)行溝通，從法律層面解決供應(yīng)商變更工藝告知制劑企業(yè)的責(zé)任和義務(wù)，以保證制劑企業(yè)根據(jù)風(fēng)險評估，確認(rèn)藥包材或藥用輔料供應(yīng)商工藝變更后對質(zhì)量的影響。(本期答題專家為國家藥典委綜合處副處長洪小栩。專家觀點(diǎn)僅供參考。)

23、藥包材所有變更是否第一時間通知藥企？

答：藥包材的任何變更，藥包材生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)該告知制劑生產(chǎn)企業(yè)，對于可能應(yīng)對藥包材質(zhì)量產(chǎn)生影響的變更，藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展相關(guān)研究工作，提供給制劑企業(yè)更多有價值的、便于制劑企業(yè)進(jìn)行相應(yīng)評估的數(shù)據(jù)和資料。同時，制劑企業(yè)應(yīng)對監(jiān)管包材供應(yīng)商變更的程度進(jìn)行全面評估，以評價對制劑產(chǎn)生影響的程度。當(dāng)藥包材工藝或質(zhì)量變更影響到制劑質(zhì)量，但在制劑可接受范圍內(nèi)時，制劑企業(yè)應(yīng)責(zé)成藥包材企業(yè)提供工藝變更的數(shù)據(jù)，按照國家食品藥品監(jiān)管總局藥審中心關(guān)于藥包材、藥用輔料變更技術(shù)申報技術(shù)要求，進(jìn)行藥包材相應(yīng)變更的補(bǔ)充申請；或者委托藥包材供應(yīng)商協(xié)助其進(jìn)行藥包材相應(yīng)變更的申請。在制劑企業(yè)完成藥包材變更工藝對其制劑影響的評估前，制劑企業(yè)應(yīng)要求藥包材企業(yè)暫緩工藝變更。當(dāng)然，并非所有的變更都需要按照補(bǔ)充申請進(jìn)行變更，目前，國家總局有關(guān)部門也在組織制定藥包材和藥用輔料變更技術(shù)要求，對于有些不影響藥包材或藥用輔料質(zhì)量以及不對制劑和輔料安全性、有效性產(chǎn)生影響的變更，如藥包材名稱規(guī)范、企業(yè)注冊地的變更等，可采取備案的方式而無須通過補(bǔ)充申請進(jìn)行變更。　(本期答題專家為國家藥典委綜合處副處長洪小栩。專家觀點(diǎn)僅供參考。)

24、由于藥包材生產(chǎn)企業(yè)和制劑生產(chǎn)企業(yè)考慮的風(fēng)險因素不一致，如何評價藥包材處方、工藝、標(biāo)準(zhǔn)等變更風(fēng)險？

答：國家食品藥品監(jiān)管總局在《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號）中提出：藥包材、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)；應(yīng)在滿足相應(yīng)生產(chǎn)質(zhì)量管理要求的條件下組織生產(chǎn)；應(yīng)配合藥品生產(chǎn)企業(yè)開展供應(yīng)商審計。藥品生產(chǎn)企業(yè)按附件2《藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批程序（試行）》執(zhí)行。
藥包材、輔料變更前后要進(jìn)行直接接觸藥品的包裝材料所包裝藥品的質(zhì)量對比研究，全面覆蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量等關(guān)鍵項(xiàng)目，并提供穩(wěn)定性，安全性和相容性等研究資料。總局在《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）中提出：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時掌握藥包材、藥用輔料變更情況，并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和評估，對影響藥品質(zhì)量的藥包材、藥用輔料變更應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行補(bǔ)充申請，對不影響藥品質(zhì)量的藥包材、藥用輔料變更應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》附件4補(bǔ)充申請第36項(xiàng)，向省級食品藥品監(jiān)管部門備案，如低硼硅玻璃安瓿變更為中硼硅玻璃安瓿，如果中硼硅玻璃安瓿的藥包材注冊證依然在有效期，則不需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評，僅需按照《藥品注冊管理辦法》進(jìn)行直接接觸藥品的包裝材料的變更備案。
藥包材、輔料風(fēng)險評估和判斷依據(jù)藥審中心已發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的指導(dǎo)意見》。該指導(dǎo)原則中對藥品的包裝材料和容器變更有詳細(xì)的分類、風(fēng)險評估和判定。（本期答題專家為天津市藥品檢驗(yàn)所包材中心劉言專家觀點(diǎn)僅供參考）

25、如按包裝系統(tǒng)申請關(guān)聯(lián)評審，但包裝組件為不同廠家生產(chǎn)，拿到核準(zhǔn)編號的各組件包材可否單獨(dú)使用？

答：國家總局在《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）中提出：鼓勵按照包裝系統(tǒng)進(jìn)行申請，如果因?yàn)橐恍┘夹g(shù)原因不能按照完整的包裝系統(tǒng)進(jìn)行申請，也可以按照包裝組件進(jìn)行申請。在關(guān)聯(lián)審評時，企業(yè)應(yīng)盡量按照一個包裝系統(tǒng)進(jìn)行申請，特別是對于高風(fēng)險制劑用藥包材，每一個包裝系統(tǒng)雖然可能由不同廠家生產(chǎn)不同組件，但各個組件組成在一起才構(gòu)成整個包裝系統(tǒng)，如果改變其中某一個組件，則變成了另外一種包裝系統(tǒng)。原來的藥包材注冊證的審批也是遵循一個包裝系統(tǒng)一套材料的原則，如有更換組件，都要求重新提供相應(yīng)的安全性和相容性等資料。因此，即便拿到核準(zhǔn)編號的各組件，依然還是在一個包裝系統(tǒng)中才體現(xiàn)對相關(guān)藥品的保護(hù)作用，如果在其他包裝系統(tǒng)中單獨(dú)使用單一組件的核準(zhǔn)編號，是不適宜的。